近日，肿瘤表观遗传创新团队李中伟教授在国际乳腺癌研究领域权威期刊npj Breast Cancer（IF 8.4）发表题为“TRIM21-mediated OGT degradation inhibits breast cancer tumorigenesis and metastasis”的研究论文。tyc8722太阳集团为论文第一完成单位和第一通讯单位。公司基础医学病理生理学专业硕士研究生张澳和唐飞为论文共同第一作者，李中伟教授和李曙教授为共同通讯作者。

论文封面

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，尽管诊断与治疗手段不断进步，但像三阴性乳腺癌等亚型仍缺乏有效靶向治疗策略，患者远期生存改善面临瓶颈。因此，深入解析乳腺癌进展的关键分子机制，寻找新的治疗靶点，具有重要临床意义。TRIM21是一个TRIM家族蛋白成员中的关键E3泛素连接酶，李中伟团队前期发表在J Exp Clin Canc Res、Cancer Letters、Cell Death Dis等期刊上的研究已揭示TRIM21在结直肠癌和肾癌的免疫、代谢和转移等过程中发挥重要调控作用。但其在乳腺癌中的功能作用目前还不是很明确。

为了探索TRIM21在乳腺癌中的作用，研究团队以乳腺癌组织芯片、乳腺癌细胞模型和裸鼠动物模型为研究对象。发现TRIM21在乳腺癌组织中显著低表达，尤其在三阴性乳腺癌中下调显著，且其低表达水平与肿瘤恶性进展及患者不良预后相关。功能实验发现TRIM21可显著抑制乳腺癌细胞增殖、克隆形成、迁移和侵袭。在具体机制探讨上，研究团队通过质谱分析、免疫共沉淀和结构域截短实验发现，TRIM21通过其SPRY结构域与OGT蛋白发生直接相互作用，并促进OGT发生K48连接的多聚泛素化修饰，进而导致乳腺癌中的OGT蛋白降解。

O-GlcNAc糖基转移酶OGT负责催化蛋白质O-GlcNAc翻译后修饰，现有研究证实OGT在乳腺癌中异常高表达，参与肿瘤增殖、化疗耐药、免疫逃逸等多个病理过程，但肿瘤组织中OGT蛋白异常增多的上游调控机制仍有待阐明。该研究首次发现OGT是TRIM21的新型底物，阐明了TRIM21通过泛素化降解OGT抑制乳腺癌恶性进展的分子机制；揭示了TRIM21在乳腺癌中的抑癌调控作用；从PTM层面解释了乳腺癌中的OGT为什么会表达增多。（李中伟/文、图）